Attention aux effets pro-arythmiques des inhibiteurs de PDE4 !

From Life Sciences UPSaclay

La fonction cardiaque doit s’adapter aux besoins métaboliques de l’organisme. Lors d’un stress, qu’il soit physique ou émotionnel, la libération de catécholamines active la cascade des récepteurs β-adrénergiques (β-AR) conduisant à une élévation des taux d’AMPc intracellulaire et à des effets inotropes et lusitropes positifs. Les niveaux d’AMPc sont déterminés par sa synthèse par les adénylates cyclases et sa dégradation par des enzymes, les phosphodiestérases (PDE). Parmi les 5 PDE dégradant l’AMPc dans le cœur (PDE1-4 et 8), PDE3 prédomine chez l’Homme. Son inhibition par la milrinone (Corotrope®) ou l’énoximone (Perfane®) chez les patients en insuffisance cardiaque, permet d’augmenter l’AMPc et donc la fonction du cœur défaillant. Néanmoins, l’utilisation de ces molécules pour traiter l’insuffisance cardiaque chronique a été abandonnée car elle augmente la mortalité des patients en provoquant des arythmies cardiaques. Si ces médicaments sont largement présentés comme sélectifs pour PDE3, ils peuvent aux doses prescrites inhiber également PDE4, ce qui contribuerait aux effets inotropes et pro-arythmiques des inhibiteurs de PDE3. De nombreuses études réalisées ces dernières années chez les rongeurs ont montré l’importance de PDE4 pour contrôler les signaux AMPc et la fonction cardiaque, mais chez les plus grands mammifères son rôle reste controversé.

 


Légende Figure :

A) Augmentation de l’AMPc intracellulaire mesuré grâce à un senseur FRET exprimé dans un cardiomyocyte ventriculaire isolé d’un cœur de porc sain lors d’une stimulation par un agoniste des récepteurs β-adrénergiques, l’isoprénaline (Iso) avant et après addition d’un inhibiteur de PDE3, Cilostamide (Cil) ou de PDE4, Ro 20 1724 (Ro). Les images en pseudo-couleurs du rapport CFP/YFP ont été enregistrées aux moments indiqués par les lettres sur le graphique.

B) Tracés représentatifs de transitoires calciques mesurées dans un cardiomyocyte chargé avec du Fura-2 et stimulée électriquement à 1 Hz. Notez l’apparition de vagues calciques spontanées (SCWs), pro-arythmiques, enregistrées lors de l’arrêt de la stimulation électrique, en présence du Ro.

 

C’est dans ce contexte qu’une équipe du laboratoire de Signalisation et Physiopathologie Cardiovasculaire (INSERM/UPsud UMR-S1180) de Châtenay-Malabry, en collaboration avec l’unité INSERM/UPsud UMR-S999 du Plessis-Robinson, a mis en évidence que PDE4 est essentielle pour contrôler la fonction cardiaque chez le porc, un modèle pré-clinique de choix.

Dans leur étude récemment publiée dans le Journal of Molecular and Cellular Cardiology, ils démontrent la conservation de l’expression de PDE4 dans le cœur de porc, de souris et humain. Ils révèlent que son inhibition sélective, comme celle de PDE3, augmente la concentration intracellulaire d’AMPc dans les cardiomyocytes isolés de cœurs de porcs sains et pathologiques, pour produire des effets inotropes qui s’accompagnent d’évènements pro-arythmiques. Leur étude suggère ainsi qu’il faut être vigilant vis-à-vis d’éventuels effets pro-arythmiques des inhibiteurs de PDE4 développés pour traiter l'inflammation, les maladies pulmonaires chroniques obstructives et autres pathologies neurologiques.

Contacts : delphine.mika@u-psud.fr
                  gregoire.vandecasteele @ u-psud.fr
                  jerome.leroy@u-psud.fr (jerome.leroy @ u-psud.fr)