De nouveaux inhibiteurs de polymérisation de la tubuline

From Life Sciences UPSaclay

Une étude, réalisée au sein de l'équipe CosMIT de l'unité UMR CNRS 8076, BioCIS, membre du Labex LERMIT, dans le cadre de la thèse de Timothée Naret, lauréat d'une bourse Labex Lermit 2014-2017, fait la couverture du Journal of Medicinal Chemistry du mois de février.

 

La combrétastatine A-4 (CA-4), analogue naturel du cis-stilbène isolé d’un arbre africain, Combretum caffrum, est un puissant inhibiteur de l'assemblage de la tubuline qui détruit sélectivement les vaisseaux sanguins de la tumeur. Cependant, ses principaux inconvénients sont liés à une instabilité chimique et à une cardiotoxicité. L’équipe CosMIT, en collaboration avec les équipes de l’UPR 2301 (ICSN), de l’EA4041 (Lip(Sys)2), de l’UMR 8203 (IGR, Gustave Roussy) et de l’I2BC (CEA, CNRS), a conçu et synthétisé une série originale d’analogues hétérocycliques dont laquelle les deux noyaux aromatiques de la CA-4 ont été remplacés avec succès par un noyau quinoléine et un noyau carbazole.

 

Cette double pharmacomodulation a conduit à des dérivés plus puissants que la référence (CA-4). Le nouveau ‘’lead’’ identifié (4f), inhibe la croissance de six lignées de cellules cancéreuses à des concentrations nanomolaires. L’étude du cycle cellulaire montre un arrêt en phase G2/M ; le composé 4f perturbe in vitro également l’assemblage des vaisseaux sanguins formés par les cellules endothéliales de la veine ombilicale humaine (HUVEC), ce qui en fait un agent de perturbation vasculaire. L’étude in vitro de métabolisme du 4f montre une excellente stabilité avec un temps de demi-vie de 44 h. Enfin, le mécanisme d’action du composé 4f a été confirmé par radiocristallographie en mettant en évidence une liaison au site colchicine de la tubuline.

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Contact : abdallah.hamze @ u-psud.fr