Efficacité prophylactique des agonistes des récepteurs à la sérotonine 5-HT4 contre le stress

De Denis DAVID

Depuis quelques années, des stratégies visant à renforcer la résilience au stress afin de protéger contre l’apparition des troubles psychiatriques induits par le stress chez les populations à risque ont vu le jour. Dans un premier travail collaboratif entre notre équipe (UMRS1178, Faculté de Pharmacie, Université Paris-Sud) et le laboratoire du Dr Christine Denny (Columbia University, USA), nous avions démontré que contrairement à un antidépresseur classique, la Fluoxétine, la (R, S)-Kétamine prévenait l’apparition d’un phénotype dépressif lorsqu'elle était administrée une semaine avant un stress (Brachman et al., 2016, Biol. Psychiatry).

 

Dans une étude très récente, nous avons démontré que les agonistes du récepteur de la sérotonine 4 (5-HT4R) présentaient des propriétés anxiolytiques rapides (Faye et al., 2019, Biol. Psychiatry). Sachant que les troubles anxieux constituent non seulement un facteur de risque de développer des pathologies dépressives, mais aussi de renforcer leur sévérité, nous avons examiné lors de ce travail collaboratif avec l’équipe du Dr Denny à Columbia University publié dans la revue américaine Neuropsychopharmacology (IF : 7,16), si l’activation du récepteur 5-HT4R pouvait présenter des propriétés prophylactiques contre le conséquences d’un stress. Pour cela, nous avons étudié dans deux souches de souris, si l’activation du 5-HT4R, par trois agonistes (RS-67 333, du prucalopride ou du PF-04995274) réduisait les conséquences d’un stress induit par l'administration de corticostérone chronique (CORT) ou par un test de conditionnement à la peur (CFC).

Nous avons montré que chez les souris C57BL/6N, l'administration chronique de RS-67 333 a atténué les changements de poids induits par CORT et a protégé contre les comportements dépressifs et anxieux. Chez les souris 129S6/SvEv, le RS-67 333 a atténué les conséquences  comportementales induite par le CFC. Des résultats similaires ont été retrouvés avec le prucalopride et le PF-04995274. Les enregistrements électrophysiologiques consécutifs à l'administration de prucalopride ont révélé que, comme pour le (R, S) kétamine, ou les deux la transmission synaptique médiée par le récepteur AMPA dans la région CA3 de l’hippocampe était modifiée. Ces données montrent qu’outre la (R, S) -kétamine, les agonistes du 5-HT4R pourraient être une nouvelle cible pour le développement de médicaments prophylactiques.

 

Ce travail fait aussi l’objet d’un brevet provisionnel entre Columbia University et l’Université Paris-Sud sur l’utilisation en prophylactique de la (R, S)-Kétamine et d’autres composés afin de lutter contre les troubles psychiatriques liés au stress.

 

Ce travail a été financé par la Fondation Deniker et la Brain & Behavior Research Foundation.

 

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Contacts : Pr Denis DAVID (denis.david @ u-psud.fr)
                  Dr. Indira DAVID (indira.david @ u-psud.fr)
                  Dr. Christine Ann Denny (cad2125 @ columbia.edu)