Élucider la biosynthèse d’alcaloïdes par la synthèse au laboratoire

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Synthétiser une molécule naturelle complexe et en même temps mieux comprendre son origine biosynthétique : tel est le défi que viennent de relever des chercheurs de l’Institut de chimie moléculaire et des matériaux d’Orsay (ICMMO) et du laboratoire « Biomolécules : conception, isolement, synthèse » (BioCIS, CNRS/Université Paris-Sud, Faculté de Pharmacie, Châtenay-Malabry, membre du LabEx LERMIT). Pour la première fois, ces chimistes ont réussi à synthétiser au laboratoire une famille d’alcaloïdes complexes à partir d’un précurseur synthétisé au laboratoire en employant une approche bio-inspirée. Ces travaux sont publiés dans Angewandte Chemie.

 

Quand la ressource naturelle est rare, la synthèse totale est une stratégie de choix pour obtenir une molécule d’intérêt biologique. Les objectifs techniques sont ainsi de réaliser la synthèse en un minimum d’étapes distinctes à partir de matières premières disponibles chez les fournisseurs scientifiques. Chacune des étapes doit être réalisée de manière sélective et efficace en termes de rendement. Au cours de la conception d’une stratégie de synthèse il faut choisir les étapes à réaliser et définir dans quel ordre les réaliser. Une des approches est de se poser la question de comment la molécule d’intérêt est produite dans la nature, puis de mimer ce chemin réactionnel au laboratoire. Cette démarche dite de « synthèse bio-inspirée » permet à la fois de concevoir une synthèse efficace mais aussi de vérifier des hypothèses de biosynthèse en validant la réactivité des intermédiaires.

 

Ainsi des chimistes de l’ICMMO et de BioCIS ont réalisé la synthèse d’alcaloïdes de la famille des mavacuranes. En adoptant une démarche de cyclisation bio-inspirée de leur précurseur commun, la geissoschizine, une synthèse efficace a été développée. En plus des avancées en synthèse, l’origine biosynthétique de cette famille est enfin mieux comprise après plusieurs décennies d’interrogations.

 

Parmi les molécules ciblées au cours de cette étude, la pléiocarpamine est une sous-unité constituant un des alcaloïdes parmi les plus complexes : la bipléiophilline. Ces résultats constituent une avancée significative vers une synthèse totale hautement efficace pour une substance naturelle aussi complexe.

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