isoCombrétastatine A-4 : what else?

From Life Sciences UPSaclay


La Combrétastatine A-4 (CA-4), molécule isolée d’un saule sud-africain en 1989 a montré de remarquables activités antitumorales. La CA-4 est cytotoxique vis-à-vis de nombreuses lignées cancéreuses humaines et inhibe l’assemblage de la tubuline en microtubules. Il a été montré que la CA-4 détruit sélectivement les néovaisseaux tumoraux entraînant une rapide nécrose des tumeurs vascularisées. Si la CA-4 sous sa forme hydrosoluble, a reçu en 2016 le statut de médicament orphelin en Europe et aux USA pour différentes pathologies cancéreuses, ce (Z)-stilbène est relativement instable lors de son stockage, de son administration et de sa métabolisation puisque sa double liaison s’isomérise pour conduire à l’isomère (E) inactif.

 

En 2007, l’équipe COSMIT (UMR 8076 BioCIS, CNRS/UPSaclay, Faculté de Pharmacie, Châtenay-Malabry) a identifié l’isoCombrétastatine A-4 (isoCA-4), isomère non naturel de la CA-4 qui possède les mêmes propriétés antitumorales que la CA-4 et qui, du fait de sa structure chimique ne pouvant s’isomériser, est extrêmement stable. Ce composé a depuis été très étudié par de nombreuses équipes et ces travaux ont été recensés et discutés dans une revue qui vient de paraître dans le European Journal of Medicinal Chemistry au travers d’une étude de RSA. Il est ainsi montré que les différents sites de l’isoCA-4 (cycle A, B et espaceur) sont modulables pour conduire à des composés tout aussi prometteurs en termes d’activité.

 

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Contact : olivier.provot @ universite-paris-saclay.fr