Une activité antidépressive excitante de la kétamine, mais attention au récepteur inhibiteur GABA-A

From Life Sciences UPSaclay

 

Un long délai d’action est un des inconvénients de nombreux antidépresseurs agissant sur les systèmes monoaminergiques centraux (sérotonine, noradrénaline, dopamine). Or, une nouvelle hypothèse mécanistique suggère un rôle de la dérégulation des synapses et circuits glutamatergiques corticaux dans la survenue des épisodes dépressifs caractérisés.

 

De fait, un effet antidépresseur rapide est induit par l’administration d’une seule dose, faible (inférieure à la dose anesthésiante et addictive) de (±)-kétamine, un antagoniste du récepteur ionotropique NMDA du glutamate (la eskétamine a été commercialisée aux USA en Mars 2019 et le sera bientôt en France). Dans une étude récente, l’équipe du laboratoire de Neuropharmacologie, Université Paris-Saclay, Faculté de Pharmacie, CESP-Inserm, Equipe « Dépression » avait montré que la libération de glutamate dans le cortex médian préfrontal (mPFC) est nécessaire à l’activité antidépressive de la kétamine (Pham et al., 2018).

Dans une étude qui vient de paraître dans Pharmacology Biochemistry & Behavior, la même équipe a évalué le rôle de certains récepteurs excitateurs/inhibiteurs du circuit neuronal mPFC - noyaux du raphé (DRN), reconnu comme essentiel dans la physiopathologie et le traitement des troubles de l’humeur.

La kétamine a été administrée en association avec un agoniste du récepteur GABAA (muscimol intra-mPFC) ou un antagoniste du récepteur AMPA du glutamate (NBQX intra-DRN). Les conséquences comportementales et neurochimiques ont été mesurées chez des souris BALB/cJ. De façon surprenante, l’activité antidépressive de la kétamine est diminuée lors de sa co-administration avec le muscimol, par un mécanisme lié à une diminution de la neurotransmission sérotoninergique corticale. De plus, la diminution de l’activité antidépressive de la kétamine lors de sa co-administration avec le NBQX est associée à une baisse de la neurotransmission de sérotonine et de glutamate corticale. La neurotransmission GABA-ergique n’a pas été affectée par ces traitements. Enfin, l’administration d’un inhibiteur sélectif du transporteur de glutamate GLT-1, l'acide dihydrokaïnique (DHK), induit une activité antidépressive corrélée à une augmentation robuste de la neurotransmission de sérotonine, de glutamate et de GABA corticale comparable aux effets observés avec la kétamine. Les réponses au blocage du transporteur GLT-1 soulignent l’importance des échanges neurones-cellules gliales dans ces effets de la kétamine.

L'activité antidépressive de la kétamine est certes initiée par un effet antagoniste du R-NMDA du glutamate, mais ceci a pour conséquences de favoriser l'activation d’un autre type de récepteur du glutamate, le R-AMPA situé notamment dans le raphé et la libération de sérotonine - glutamate dans le cortex. Cependant, ces résultats suggèrent qu’associer la kétamine avec un agoniste du récepteur GABAA (ici le muscimol) peut altérer son effet antidépresseur en limitant la stimulation nécessaire de la neurotransmission sérotoninergique corticale. Ce risque existe-t-il aussi lors de la prescription de la kétamine avec une benzodiazépine (BZD) hypnotique/anxiolytique également agoniste du récepteur GABAA ? Certains patients présentent une co-morbidité anxiété – dépression et peuvent alors recevoir un traitement associant ces deux médicaments. On connaît peu les conséquences de l’association (kétamine – BZD), or ces données sont essentielles pour établir l'efficacité ou les restrictions d’une telle co-prescription et maximiser la traduction de nos données pré-cliniques vers la clinique.

Il apparaît ainsi primordial d’effectuer une évaluation clinique de cette interaction médicamenteuse particulière entre la kétamine et une benzodiazépine afin de vérifier si l’activité antidépressive de la kétamine est maintenue chez les patients présentant une co-morbidité anxiété-dépression.

 

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Contact : alain.gardier @ universite-paris-saclay.fr