Du cœur dans les vaisseaux...

 

From circres.ahajournals.org

 

L'hypertension artérielle est le trouble chronique le plus courant dans les pays développés. Malgré des progrès importants dans la pharmacothérapie, un nombre important de patients hypertendus traités présentent toujours une pression artérielle incontrôlée, définie comme l'hypertension artérielle résistante, associée à des risques cardiovasculaires, tels que des accidents vasculaires cérébraux, l'insuffisance cardiaque et les maladies rénales. Les mécanismes précis qui sous-tendent le développement de l'hypertension artérielle résistante restent flous.

Au cours des dernières années, des essais cliniques ont confirmé les effets bénéfiques des antagonistes des récepteurs des minéralocorticoïdes (MRA) chez les patients présentant une hypertension artérielle résistante, ainsi que dans de nombreuses pathologies, y compris l'insuffisance cardiaque. Pourtant, les mécanismes d'action extrarénaux des récepteurs des minéralocorticoïdes (MR) sont mal compris, limitant l'utilisation à long terme de MRA en raison de l'hyperkaliémie ou l'insuffisance rénale associées. Jean-Pierre Benitah et son équipe à l'UMR-S 1180 (INSERM/UPSud, Faculté de Pharmacie, Châtenay-Malabry) a abordé cet aspect en analysant les mécanismes moléculaires et les voies de signalisation par lesquels les MR peuvent moduler directement l'expression et la fonction des canaux Ca2+, Cav1.2, dans le cœur et les vaisseaux, acteurs centraux de la physiopathologie cardiovasculaires. Ce faisant, ils mettent en évidence que le MR, grâce à un contrôle fin du promoteur Cav1.2 spécifique du «cœur», induit un changement d'isoforme Cav1.2 dans les muscles lisses vasculaires réduisant les actions des bloqueurs des canaux Ca2+, un mécanisme qui pourrait participer au développement de l'hypertension artérielle résistante. 

 

 

De fait, les canaux Cav1.2 sont exprimés en fonction des tissus sous la forme de deux transcrits du gène Cacna1c, contrôlés par deux promoteurs P1 et P2 qui codent, respectivement, pour une isoforme avec un long N-terminus (Cav1.2-LNT) prédominante dans le cœur et une isoforme avec un court N-terminus prédominante dans les vaisseaux et le cerveau, avec des différentes signatures moléculaires et pharmacologiques. Dans leur étude parue récemment dans Circulation Research, l'équipe a d'abord décrit les mécanismes moléculaires par lesquels le MR module l'expression Cav1.2 dans la cellule cardiaque. Ils montrent que l'exposition à l'aldostérone via les MR augmente de façon dose-dépendante l'expression de Cav1.2-LNT à la fois au niveau de l'ARN messager et de la protéine, en corrélation avec l'activité du promoteur P1 'cardiaque'. L'analyse in silico et par mutagenèse identifient l'interaction des MR avec des éléments spécifiques de liaison à l'ADN, à la fois activateur et répresseur sur le promoteur P1 «cardiaque». La pertinence de cette régulation est confirmée à la fois ex vivo et in vivo chez des souris transgéniques exprimant le gène rapporteur de la luciférase sous le contrôle du promoteur P1 «cardiaque». Ils montrent que ce mécanisme n'est pas limité au cœur. En effet, dans les cellules musculaires lisses de différents lits vasculaires, dans lesquels le Cav1.2-SNT est normalement l'isoforme majeure, l'activation des MR stimule le Cav1.2-LNT «cardiaque», conférant ainsi une nouvelle signature moléculaire au canal dans les vaisseaux et conduisant à un dysfonctionnement vasculaire contractile.

 

Ces résultats ont été corroborés dans des modèles de rongeurs hypertendus, montrant notamment une corrélation positive entre la pression artérielle et l'activité du promoteur P1 «cardiaque» dans les vaisseaux. De plus, ils ont montré que ce changement d'utilisation de promoteur alternatif conduit à une sensibilité réduite à la 1,4-dihydropyridine, un antagoniste des canaux calciques largement utilisé pour traiter l'hypertension. Ces résultats font progresser la compréhension mécanistique des effets des MR dans les maladies cardiovasculaires, cruciales pour le développement de meilleurs traitements pour surmonter les effets secondaires MRA. En plus de révéler un nouveau mécanisme qui pourrait participer aux arythmies cardiaques létales et à l'hypertension, leurs données fournissent un archétype pour la régulation de l'utilisation alternative des promoteurs par les hormones, un mécanisme permettant de générer à partir d'un même gène une diversité protéique dont l'importance commence à être reconnu non seulement au cours du développement, dans l'expression génique tissu-spécifique mais aussi au cours de certaines pathologies.

 

Récemment, l'utilisation d'un promoteur alternatif a été reconnue comme un phénomène commun pour générer la diversité protéique d'un gène, principalement dans des contextes spécifiques au tissu et au développement. Cependant, les mécanismes moléculaires de l'utilisation sélective de ces promoteurs n'ont pas été bien étudiés jusqu'à présent.

 

Contact : jean-pierre.benitah @ inserm.fr