Le stress RE induit une dysfonction cardiaque...

De Life Sciences UPSaclay

 

Le stress du réticulum endoplasmique (stress RE), induit suite à l'altération des fonctions du RE, est reconnu comme un processus impliqué dans le développement de la majorité des pathologies cardiovasculaires. Cependant, les mécanismes physiopathologiques déclenchés en réponse au stress RE dans les cardiomyocytes sont encore mal connus. Dans une étude récente publiée dans Cardiovascular Research, Christophe Lemaire et ses collègues du Laboratoire de Signalisation et Physiopathologie Cardiovasculaire (UMR-S 1180 INSERM/UPSud, Faculté de Pharmacie, Châtenay-Malabry) ont caractérisé les effets d’un stress RE sévère chez la souris, de manière à mieux comprendre le rôle délétère du stress RE dans le développement de la pathologie cardiaque. Dans cette étude, ils ont évalué les effets précoces du stress RE sur la fonction cardiaque, l'ultrastructure des cardiomyocytes et la fonction mitochondriale.

 

Les auteurs montrent que l’injection de tunicamycine (inhibiteur de la N-glycosylation des protéines de RE) s’accompagne comme attendu d’un stress RE et de l’activation des trois branches de la réponse UPR (Unfolded Protein Response). Après 72 h, la diminution de la fraction d’éjection et de la fraction de raccourcissement observées chez les souris traitées à la tunicamycine montre que le stress RE provoque une altération de la fonction cardiaque. Les analyses réalisées par microscopie électronique indiquent que l’induction du stress RE s’accompagne de modifications importantes au niveau de l’architecture du cardiomyocyte, et notamment d’une augmentation de la quantité de ribosomes et de RE. De plus, le stress RE favorise les connections physiques entre le RE et le RS (Réticulum Sarcoplasmique) avec partage de leur lumen. Ces résultats suggèrent qu’il existe une plasticité importante du réticulum dans le cœur permettant au réticulum sarcoplasmique d’évoluer en réticulum endoplasmique en fonction des besoins du cardiomyocyte. Par ailleurs, le réseau mitochondrial est également apparu modifié en réponse au stress RE, avec une très grande hétérogénéité de la population mitochondriale en termes de forme et de taille. L’étude stéréologique de l’environnement mitochondrial (organites situés à une distance de 20 nm ou moins de la surface des mitochondries), a démontré que seuls les contacts RE/mitochondries (MAM pour Mitochondria Associated Membranes) sont augmentés en réponse stress RE. De plus, d’importantes altérations des transferts calciques RE/mitochondries et de la fonction énergétique mitochondriale sont induites par le stress RE. En effet, une diminution de la biogénèse mitochondriale et la capacité de la mitochondrie à générer l’ATP est observée et associée à un shift de l’utilisation des acides gras vers l’utilisation des substrats glycolytiques et à une altération du système de transfert énergétique des créatines kinases.

Cette étude met en évidence pour la première fois les évènements précoces induits dans le cardiomyocyte par le stress RE. Elle révèle que le stress RE induit des altérations de la cytoarchitecture et de la fonction des mitochondries du cardiomyocyte. Le stress RE pourrait donc représenter un mécanisme contribuant à la détérioration du métabolisme énergétique qui a été rapporté dans la plupart des maladies cardiaques.

 

Contact : christophe.lemaire @ u-psud.fr