Les canaux Orai1, TRPC1-C4 et le senseur STIM1L : acteurs majeurs du remodelage calcique dans l’hypertrophie ventriculaire droite secondaire à l’hypertension pulmonaire

From Scoopt It ! Life Sciences Université Paris-Saclay

 

L'hypertension artérielle pulmonaire (HTAP) est une maladie cardiopulmonaire sévère caractérisée par une obstruction des petites artères pulmonaires responsable de l’élévation de la pression artérielle pulmonaire moyenne conduisant à une défaillance ventriculaire droite. La fonction du ventricule droit (VD) est le facteur pronostique le plus important pour les patients atteints d’HTAP. Cependant, les mécanismes moléculaires de l’hypertrophie ventriculaire et de l’insuffisance cardiaque droite restent, à ce jour, à élucider.

Dans étude collaborative entre le Dr. Jessica Sabourin (Inserm/UPSud UMR-S 1180, Châtenay-Malabry) et le Dr. Fabrice Antigny (Inserm/UPSud UMR-S 999, Le Plessis-Robinson) qui vient de paraitre dans le numéro du mois de mai 2018 de Journal of Molecular & Cellular Cardiology, les chercheurs ont étudié le remodelage de l’homéostasie calcique dans les cardiomyocytes du VD au cours du développement de l’hypertrophie/dysfonction ventriculaire droite consécutive à l'hypertension pulmonaire sévère induite chez le rat.

 

 

 

Le Ca2+ intracellulaire joue un rôle central dans l’activité électromécanique du cœur. Récemment, il a été démontré la présence de canaux calciques appelés Store-Operated Ca2+ channels (SOCs) portés par les canaux TRPC (Transient Receptor Potential Canonical) et les canaux Orai dans les cardiomyocytes. Ces canaux sont activés pas le senseur calcique du réticulum sarcoplasmique (RS), STIM (Stromal interaction molecule). Ils ont un rôle crucial à des stades précoces du développement cardiaque mais leur expression régresse à l’âge adulte, pour réapparaitre dans les pathologies du cœur gauche.

 

Ainsi, l’hypothèse de travail des chercheurs était que les canaux SOCs contribuaient au développement de l’hypertrophie et de l’insuffisance cardiaque droite au cours de la pathologie de l’HTAP.

 

Après induction de l’hypertension pulmonaire chez le rat, le développement de l’hypertrophie ventriculaire droite est associé à une fibrose excessive et à une inflammation conduisant à une dysfonction ventriculaire droite. Cependant, in vitro, les cardiomyocytes hypertrophiés du VD présentent des transitoires calciques plus grands, une augmentation du contenu en Ca2+ du RS et une augmentation de la contractilité cellulaire reflétant une meilleure mobilisation calcique et performance contractile. Au cours de cette hypertrophie, les chercheurs ont mis en évidence une expression accrue de l’isoforme spécifique du  muscle STIM1 Long, et des canaux Orai1, TRPC1 et TRPC4 corrélée à une augmentation de leurs fonctions. Pour finir, ils ont démontré que l’inhibition pharmacologique de ces canaux normalise l’amplitude des transitoires calciques et le contenu calcique du RS ainsi que la contractilité des cardiomyocytes hypertrophiés du VD.

 

En conclusion, ces résultats identifient, pour la première fois, les canaux Orai1, TRPC1-C4 et le senseur STIM1L comme des acteurs majeurs du remodelage bénéfique de l’homéostasie calcique dans l’hypertrophie ventriculaire droite secondaire à l’hypertension pulmonaire.

 

Contact : jessica.sabourin @ u-psud.fr ou fabrice.antigny @ u-psud.fr