Régulation différentielle de l’activité PKA cytoplasmique et nucléaire cardiaque par les récepteurs β1- et β2-adrénergiques

 

De Scoop It Life Sciences Université Paris-Saclay

Au niveau des cardiomyocytes (cellules musculaires cardiaques), l’activation aiguë de  la voie AMPc/PKA via la stimulation des récepteurs β-adrénergiques (β-ARs) joue un rôle fondamental dans la régulation de la fonction cardiaque, puisque elle permet l’augmentation de la contraction cardiaque en phosphorylant les différentes protéines cibles du couplage excitation-contraction. En revanche, l’activation chronique de cette voie est délétère, car elle est source de survenue d’arythmies cardiaques et de remodelage hypertrophique du cœur, qui implique la phosphorylation de certains facteurs de transcription au niveau des noyaux.

 

 

 

Dans le cœur, il existe principalement deux sous-types de récepteurs β-ARs ; β1- et β2-ARs. Contrairement aux effets modestes des récepteurs β2-ARs, les récepteurs β1-ARs exercent de puissants effets sur la contraction cardiaque. Ces effets sont en partie dus au fait que les récepteurs β1-ARs ont la capacité de produire des signaux AMPc diffus, induisant ainsi la phosphorylation de l’ensemble des protéines cibles du couplage excitation-contraction, alors que les signaux générés par les récepteurs β2-ARs sont confinés au niveau de certains microdomaines sous-membranaires et induisent principalement la phosphorylation des canaux calciques de type L. De plus, la stimulation prolongée des récepteurs β1-ARs exerce un effet pro-apoptotique sur les cardiomyocytes alors que celle des récepteurs β2-ARs exerce un effet anti-apoptotique.

 

Dans une étude qui vient de paraitre dans Cardiovascular Research, Grégoire Vandecasteele et ses collaborateurs au sein de l’UMR-S 1180 (INSERM/UPSud/Faculté de Pharmacie, Châtenay-Malabry) se sont intéressés à l’étude du rôle des récepteurs β1- et β2-ARs dans la régulation différentielle de l’activité PKA cytoplasmique et nucléaire. Ils ont pu montrer que contrairement aux récepteurs β1-ARs qui ont la capacité d’activer la PKA au niveau du cytoplasme et aux noyaux, les récepteurs β2-ARs activent la PKA uniquement au niveau du cytoplasme, et ce indépendamment de la capacité des récepteurs β2-ARs à induire une augmentation des niveaux d’AMPc dans les noyaux. En accord avec ces résultats, les récepteurs β1- mais pas β2-ARs activent le facteur pro-apoptotique régulé par la PKA, ICER. Ainsi, cette différence dans la capacité à activer la PKA au niveau des noyaux représente un nouveau mécanisme qui pourrait expliquer la différence des effets de la stimulation chronique des récepteurs β1- et β2-ARs sur la survie des cardiomyocytes.

 

Dans une seconde partie de cette étude, les chercheurs se sont intéressés aux différents mécanismes responsables de l’incapacité des récepteurs β2-ARs à activer la PKA au niveau des noyaux. Leurs résultats pointent vers la PDE4, un isoforme particulière de phosphodiestérase hydrolysant l’AMPc, comme un régulateur central permettant de limiter l’activation de la PKA holoenzyme responsable des réponses PKA nucléaires. Leurs résultats montrent également que la mAKAP, une protéine d’ancrage de la PKA localisée dans la partie externe de la membrane nucléaire, est un élément clé dans la transduction de la signalisation PKA nucléaire induite par les récepteurs β2-ARs et à un moindre degré, les récepteurs β1-ARs.

 

Ce travail, qui a fait l'objet de la thèse de doctorat de Ibrahim Bedioune,  a mis à jour une nouvelle différence dans la signalisation entre les récepteurs β1- et β2-ARs au niveau des noyaux des cardiomyocytes.

 

Contacts : gregoire.vandecasteele @ u-psud.fr ou ibrahim.bedioune@gmail.com